Olema Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les résultats intermédiaires d'une étude clinique de phase 1b/2 en cours sur le palazestrant (OP-1250) en association avec le ribociclib, inhibiteur de CDK4/6, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2. Ces résultats, en date du 13 mars 2024, seront présentés le 16 mai 2024 lors d'une session de posters au congrès annuel de l'ESMO sur le cancer du sein à Berlin, en Allemagne (ESMO Breast). Le poster, intitulé "Étude de phase 1b/2 du palazestrant (OP-1250) en association avec le ribociclib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs, à récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 négatifs, avancé et/ou métastatique", met en évidence le fait que : Chez les 50 patientes traitées, l'association d'une dose maximale de 120 mg de palazestrant à la dose complète et approuvée de 600 mg de ribociclib par jour a été bien tolérée, sans nouveaux signaux de sécurité ni augmentation de la toxicité et avec un profil de sécurité global conforme au profil de sécurité établi du ribociclib associé à un traitement endocrinien.

Le palazestrant n'a pas affecté l'exposition au ribociclib et le ribociclib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palazestrant. Une efficacité préliminaire prometteuse a été observée à ce jour avec un taux de bénéfice clinique (CBR) de 85% chez tous les patients éligibles au CBR (11/13), 83% chez les patients mutants ESR1 (5/6), 86% chez les patients ESR1-sauvages (6/7), et 83% chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de CDK4/6 (10/12). Des réponses partielles ont été observées chez cinq patients jusqu'à la fin de l'étude (2 confirmées, 3 non confirmées) parmi les 23 patients évaluables pour la réponse.

Les résultats de cette étude soutiennent la poursuite du développement clinique du palazestrant en association avec le ribociclib pour le traitement de première ligne du cancer du sein ER+/HER2- avancé ou métastatique. Résultats de l'étude clinique de phase 1b/2 : Recrutement : Au 13 mars 2024, date de clôture des données, 50 patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2- récurrent, localement avancé ou métastatique et ayant au moins quatre semaines de suivi ont été traitées par palazestrant (3 patientes à 30 mg une fois par jour et 60 mg une fois par jour, 44 patientes à la dose de phase 2 recommandée pour le palazestrant (RP2D) de 120 mg une fois par jour) plus ribociclib 600 mg une fois par jour (trois semaines suivies d'une semaine d'arrêt du traitement). La majorité des patientes (37 ou 74%) étaient en 2ème/3ème ligne+, avec 37 (74%) patientes ayant reçu une thérapie endocrine antérieure pour un cancer du sein métastatique, 35 (70%) patientes ayant reçu des inhibiteurs CDK4/6 antérieurs (11 ou 22% ayant reçu deux lignes antérieures d'inhibiteurs CDK4/6), et neuf (18%) patientes ayant reçu une chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique.

Sur les 48 patientes dont l'ADN tumoral circulant (ADNc) a été évalué à la date de clôture des données, 27 % présentaient des mutations activatrices de l'ESR1 au début de l'étude. L'étude compte maintenant 60 patientes entièrement recrutées. Pharmacocinétique : Le palazestrant a démontré une pharmacocinétique favorable caractérisée par une biodisponibilité orale élevée, une exposition proportionnelle à la dose et une demi-vie de huit jours en monothérapie, avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre présentant une variabilité minimale entre les pics et les creux, ce qui permet une inhibition cohérente du RE pendant tout l'intervalle de temps entre les doses.

Le palazestrant n'a pas affecté l'exposition au ribociclib 600 mg par rapport aux données d'exposition publiées pour le ribociclib en monothérapie. Les valeurs minimales à l'état d'équilibre n'ont pas montré de différence cliniquement significative entre l'association et le palazestrant en monothérapie. Sécurité et tolérance : Le traitement par palazestrant jusqu'à la dose de 120 mg a été bien toléré, sans toxicité limitant la dose, et la dose maximale tolérée (DMT) n'a pas été atteinte.

La majorité des effets indésirables apparus au cours du traitement étaient de grade 1 ou 2, et la gravité et l'incidence des effets indésirables étaient conformes au profil de sécurité attendu du ribociclib associé à un traitement endocrinien. Dix patientes ont dû réduire la dose de ribociclib uniquement, en raison d'un allongement de l'intervalle QTcF (n=4), d'une neutropénie (n=4) ou d'une fatigue (n=2). Aucune patiente n'a arrêté le palazestrant en raison d'un effet indésirable lié au traitement, et deux patientes ont arrêté le ribociclib pour cause de neutropénie sans arrêter le palazestrant dans la cohorte 120 mg.

La neutropénie était réversible chez toutes les patientes et la chronologie correspondait à une neutropénie liée au ribociclib. Efficacité : Dans un ensemble de données en cours de maturation, le palazestrant a montré une activité antitumorale et une stabilisation prolongée de la maladie chez les patientes présentant à la fois des mutations ESR1 de type sauvage et des mutations ESR1 activatrices au départ, et chez celles qui avaient déjà été traitées par une ou deux lignes d'inhibiteurs de CDK4/6. Des réponses partielles ont été observées chez cinq patients (deux confirmées, trois non confirmées à la date de clôture des données) sur les 23 patients évaluables pour la réponse.

Parmi les patients éligibles au CBR, le CBR était de 85% (11/13) pour tous les patients, de 83% (5/6) pour les patients présentant des mutations ESR1, de 86% (6/7) pour les patients de type ESR1 sauvage, et de 83% (10/12) pour les patients prétraités par CDK4/6i. La durée de traitement la plus longue est de 44 semaines à la date de clôture des données, et 66% (33/50) des patients de cet ensemble de données sont toujours sous traitement à la date de clôture des données.